Las técnicas de reproducción asistida, cada vez más populares y accesibles, han servido para tratar los problemas de infertilidad debido a la pérdida de cantidad de oocitos, así como la calidad o dificultad para la fertilización y embriogénesis. Otras técnicas como la criopreservación de oocitos o tejido ovárico también se encuentran en maduración, con incremento en su utilidad y tasas de éxito. Sin embargo, estas estrategias tienen sus limitaciones ya que evitan, pero no atacan directamente la causa raíz de la infertilidad, que es el envejecimiento ovárico. Y aunque muchas mujeres en búsqueda de embarazo son candidatas a estas técnicas, no siempre hay una garantía de éxito reproductivo con como

Dado que los folículos ováricos son las unidades funcionales de los ovarios, los estudios se han enfocado en mejorar la salud ovárica y prevenir el envejecimiento reproductivo a través de numerosas intervenciones que en modelos animales ayudan a extender la esperanza de vida.

La mayoría de los estudios reportan el uso de moléculas dirigidas a vías de señalización, desde los antioxidantes, precursores de las vías de estrés oxidativo, precursores de cadenas mitocondriales, isoflavonas, derivados de polifenoles, compuestos derivados de plantas, hasta el uso de algunos medicamentos como la metformina. Últimamente otro de los tratamientos estudiados es con los inhibidores de rapamicina (mTOR).

Los antioxidantes representan la categoría más grande de compuestos estudiados para detener el envejecimiento reproductivo. De acuerdo a la teoría clásica de que con la edad se acumula el estrés oxidativo, la acumulación de especies reactivas de oxígeno llevan a estrés oxidativo ovárico y cambios en el microambiente del ovario, resultando en senescencia celular y disminución de la cantidad y calidad de los oocitos.

La mayoría de estas líneas de investigación se realizan en modelos animales, especialmente roedores, y los resultados difieren de aquellos realizados en modelos humanos. Los modelos roedores proveen algunas claves sobre sus posibles aplicaciones en modelos humanos, pero siempre es necesario un seguimiento en modelos humanos. Las hembras roedores y las mujeres comparten una irregularidad en los ciclos ovulatorios (conocida como ciclo estral en los roedores) e incremento en las aneuploidías fetales conforme declina la calidad y cantidad de oocitos, con la edad, aunque las hembras roedores no experimentan la menopausia como las mujeres. Los modelos realizados n primates pueden ser empleados para el estudio de la senescencia reproductiva, aunque son caros y requieren de mucho tiempo.

Los antioxidantes como la N-acetilcisteína, los flavonoides, vitamina C y E, así como la coenzima Q10m han sido estudiados en modelos de roedores y sus efectos a favor de la longevidad en el sistema reproductivo femenino incluyen el mantenimiento de la reserva ovárica, disminución de la proporción de los folículos ováricos atrésicos, y mejoría del tamaño de las camadas y regularidad del ciclo estral.

El complejo proteico mTOR está formado de serina/treonina y es sensible a rapamicina. La supresión de mTOR se ha asociado con el incremento en la esperanza de vida en varias especies.

mTOR también coordina varias vías de señalización y metabólicas implicadas en el desarrollo folicular y el envejecimiento ovárico. Por ejemplo, el mTOR folicular estimula la activación del folículo primordial, que es el inicio del desarrolló post-pubertad y determina directamente la reserva ovárica y esperanza de vida reproductiva. En estudios in vivo se ha demostrado que la sobre activación de mTOR desencadena una activación folicular prematura y depleción temprana de folículos, llevando a más oocitos degenerados y folículos atrésicos.

En estudios en roedores, se ha demostrado que la inhibición de mTOR puede mejorar la reserva ovárica, aumentando la cuenta de folículos y extendiendo la vida reproductiva. Desafortunadamente la rapamicina también ha mostrado causar disrupción de los ciclos estrales y pérdida de la fertilidad, debido a que detiene la activación folicular después del uso prolongado por más de 4 meses. Afortunadamente esto es temporal y en los modelos de roedores, después de 2 semanas sin rapamicina se restaura el desarrollo folicular y ciclo estral.

Otra de las moléculas en estudio es la dehidroepiandrosterona (DHEA), precursor de estrógenos en tejidos periféricos, y la melatonina, que tiene propiedades antioxidantes. En algunos estudios se ha observado que tienen éxito en extender la vida reproductiva y mejorar la respuesta ovárica tanto en modelos animales como clínicos. 

Fuente:

1. Dong L, Teh DBL, Kennedy BK, Huang Z. Unraveling female reproductive senescence to enhance healthy longevity. Cell Res. 2023 Jan;33(1):11-29. doi: 10.1038/s41422-022-00718-7. Epub 2023 Jan 2. PMID: 36588114; PMCID: PMC9810745.
2. Zhang Y, Zhang J, Wang S. The Role of Rapamycin in Healthspan Extension via the Delay of Organ Aging. Ageing Res Rev. 2021 Sep; 70:101376. doi: 10.1016/j.arr.2021.101376. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34089901.